据悉，格蕾丝·阿什克罗夫特将成为本作的主角。游戏中，艾莉莎·阿什克罗夫特会在试玩版登场，是一名追踪者，她在序章中死亡，其尸体被反派维克多·尤里琴科带走。维克多有两名助手：一位名叫艾伦的女孩以及他的手下，绰号“帕拉赫”。
里昂·S·肯尼迪在游戏中的戏份将分为两部分：首先他会奉命追捕因牵涉“埃尔皮斯行动”而遭美国政府调查的维克多;随后在剧情后期，他会再次现身营救格蕾丝。克莱尔·雷德菲尔德和铃木洋子会在故事中担任次要角色，而吉尔·瓦伦蒂安和雪莉·柏金则会被提及为浣熊市事件的重要见证者。
本作将出现约6名主要Boss，其中3名由里昂对战，另外3名由格蕾丝对付。此外，舔食者、G型怪和吸血鬼等经典生物也将回归，但它们在外观上会显得更加残破，并带有轻微的变异特征。游戏中的病毒被命名为“异形病毒”(Elanthropus)，源于维克托对霉菌和原始病毒的研究，这种病毒能够使部分感染者保持意识，而另一些则会引发极端变异。
游戏预计包含约18小时的战役内容，并会加入一个类似“佣兵模式”的额外玩法。此外，“连接者”组织在游戏中将扮演一个出人意料的角色，他们会协助里昂找到格蕾丝并阻止罗德山的大规模感染。
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